Níveis solúveis de sTIM-3 e s4-1BB como possíveis preditores de resposta patológica em pacientes câncer de mama triplo-negativo submetidos à Quimioterapia Neoadjuvante

Abstract

RESUMO Introdução: O Câncer de Mama Triplo-Negativo (CMTN), que representa 15% a 20% dos casos, é um subtipo clinicamente agressivo, caracterizado pela ausência dos receptores de estrogênio, progesterona e HER2, com pior prognóstico e maior risco de recidiva. A classificação TNM é essencial para o manejo, mas a busca por novas estratégias terapêuticas é crucial, dada a limitação à quimioterapia padrão. Nesse contexto, a resposta imune no microambiente tumoral e a imunoterapia surgem como alvos promissores. TIM-3 e 4-1BB são receptores imunológicos estudados: TIM-3 é um ponto de controle que limita a resposta de células T (exaustão), enquanto o 4-1BB é um receptor coestimulador de linfócitos T efetores, envolvido na ativação e sobrevivência celular, ambos com formas solúveis (sTIM-3 e s4-1BB) que podem atuar como potenciais biomarcadores séricos. O estudo teve como objetivo analisar os níveis solúveis de sTIM-3 e s4-1BB no sangue periférico de pacientes com CMTN localmente avançado antes e depois da Quimioterapia Neoadjuvante (QT Neo) e associá-los à resposta à QT Neo (Resposta Patológica Completa - RPC ou Parcial - RPP), ao tamanho do tumor e ao status linfonodal. Métodos: Foi realizado um estudo transversal com 29 mulheres com CMTN localmente avançado (estágio III) submetidas à QT Neo (adriablastina/ciclofosfamida seguidas de paclitaxel) realizado no Hospital de Câncer de Pernambuco (HCP) e no Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira (IMIP) entre 2015 e 2017. Um grupo de controle de 30 mulheres saudáveis foi incluído. Amostras de sangue periférico foram coletadas antes (Pré-QT Neo) e após (Pós-QT Neo) o tratamento. A concentração de sTIM-3 e s4-1BB no plasma foi determinada por ensaio imunoenzimático. A Resposta Patológica Completa (RPC) foi definida como a ausência de tumor invasivo na mama e linfonodos. Para a análise estatística, foram utilizados testes como t de Student não pareado, Mann-Whitney e Wilcoxon (para análises pareadas), com significância estatística estabelecida em p < 0,05. Resultados: A idade média das 29 pacientes foi de 43 anos, e o tipo histológico mais comum foi o carcinoma ductal invasivo (100%), com grau III (75,86%), 48,28% das pacientes obtiveram RPC. Os níveis de sTIM-3 estavam significativamente elevados nas pacientes com RPC e RPP em comparação com o grupo controle (P<0,0001 e P<0,0003, respectivamente). Os níveis de s4-1BB foram elevados nas pacientes com RPC em comparação com os grupos com RPP e com o grupo controle (P<0,0004 e P<0,0001, respectivamente). Foram observados níveis elevados de s4-1BB nos grupos com status linfonodal N0 e N1 comparado ao grupo com status N3 (P<0,05). Houve diferenças significativas nas análises pareadas dos níveis de sTIM-3 e s4-1BB pré e pós-QT Neo (P<0,05). Conclusão: As moléculas solúveis sTIM-3 e s4-1BB se mostraram potenciais alvos terapêuticos e biomarcadores preditivos de resposta à QT neo no CMTN localmente avançado. A diferença nos níveis de s4-1BB entre os grupos de RPC e RPP sugere que ele pode ser um possível biomarcador preditivo específico para a resposta à QT Neo. As alterações nos níveis de ambos os marcadores após o tratamento indicam que a quimioterapia pode modificar o perfil de resposta imune. A detecção dessas moléculas no sangue periférico antes e após a QT Neo é um procedimento minimamente invasivo e promissor para o monitoramento e busca por novas terapias, como a imunoterapia com agonistas de 4-1BB, no CMTN. Palavras-chave: câncer de mama triplo-negativo; TIM-3; 4-1BB; Resposta patológica; Quimioterapia neoadjuvante.